人类微生物组和缺失遗传力--读论文

人类微生物组和缺失遗传力--读论文

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本次学习的论文：摘要

“缺失遗传力”问题表明，全基因组关联研究中的遗传变异不能完全解释复杂性状的遗传力。传统上，表型的遗传力是通过对双胞胎、兄弟姐妹和其他近亲的家族研究来衡量的，并假设他们之间的遗传相似性。当将该遗传力与通过GWAS获得的相同性状的遗传力进行比较时，两个测量值之间出现了很大差距，全基因组研究报告的值明显较小。已经提出了这种“缺失遗传力”的几种机制，如表观遗传学、上位性和测序深度。然而，它们都不能完全解释这种遗传力差距。在本文中，我们提供的证据表明，为了广泛理解和解释人类特征的表型遗传力，必须考虑人类微生物组的组成和功能多样性。这一假设基于以下几个观察结果：（A）人类微生物组的组成与许多重要特征有关，包括肥胖、癌症和神经系统疾病。（B） 我们的微生物组编码的第二个基因组的基因数几乎是人类基因组的100倍，这第二个基因可能是遗传变异和表型可塑性的丰富来源。（C） 人类基因型与我们微生物组的组成和结构相互作用，但其本身无法解释微生物变异。（D） 微生物的遗传组成会受到宿主行为、环境或其他宿主的垂直和水平传播的强烈影响。因此，家族研究中假设的遗传相似性可能会导致遗传力值的高估。我们还提出了一种方法，允许将我们微生物组的组成和功能多样性纳入全基因组关联研究。

遗传的遗传力，真实的遗传力，是通过双胞胎、兄弟姐妹相关的家系信息就行评估的。GWAS分析得到的显著SNP得到的遗传力，这一部分的差异，就是消失的遗传力。之前的挖掘点，在于群体大小、挖掘多个变异来源。本篇介绍微生物的影响，包括：微生物的影响、微生物和人类互作。

2. GWAS介绍和缺失的遗传力

表型的广义遗传力（H2）定义为可由遗传方差解释的表型变异比例。十年前，遗传变异几乎不可能精确测量，通常是从亲属关系假设的。假设父母和子女之间有50%的基因同一性，就像第一个兄弟姐妹一样，而同卵双胞胎则被认为具有完全同一性。这些研究主要基于系谱数据，因此遗传力估计总是包括所有因果变异的贡献，为了计算性状的遗传力，需要做出一些假设（Visscher等人，2008）。如今，随着全基因组关联研究（GWAS）的出现，可以根据从无关个体群体中收集的单核苷酸多态性（SNP）来估计性状的遗传力。为了估计一个性状的狭义遗传力，这些研究收集了数千个遗传变异的信息，并通过遗传身份计算任何两个个体之间的关联度。狭义遗传力（h2）定义为可由遗传线性效应解释的表型变异比例，由于GWAS与单个SNP相关，因此它提供了这种类型遗传力的估计。到今天为止，我们知道超过50000个SNP与许多重要的人类表型相关。然而，这些SNP的个体效应和累积效应都无法解释其相关表型的遗传力（Lee等人，2011）。例如，系谱研究表明，人类身高的80%变异来自遗传效应。GWAS研究发现了大约50种与人类身高相关的遗传变异，但它们只能解释5%的身高变异。这两种测量值之间的差异出现在许多人类特征中，被称为缺失遗传力问题。旨在寻找其来源的努力仍在进行中（Manolio等人，2009年；Eskin，2015年）。

对于这种缺失的遗传力隐藏在哪里，有许多可能的解释，但没有达成共识。表观遗传学、基因相互作用、RNA、遗传力高估、小尺寸效应变体、GWAS实验局限性和许多其他因素被认为是这个问题背后的可能原因（Slatkin，2009；Marian，2012；Zuk等人，2012；Grandjean等人，2013）。然而，我们仍然无法解释人类特征的完全遗传性。在GWAS中，当几个SNP与给定表型在显著水平上相关时，就会出现一个经常报告的问题，因为这些变体通常具有较小的效应大小。这意味着，尽管许多变体可能与单个特征显著相关，但拥有其中任何一个变体都不会显著增加发展该特征的几率。一个例子是人类中的LMTK2变体。尽管与前列腺癌有显著相关性，但这种特殊变体的存在并不会增加患者罹患前列腺癌的几率（Zuk等人，2012年）。为了避免其中一些问题，已经提出了候选基因研究的更新版本，其中他们选择对先前通过GWA识别的特定基因进行深度序列分析，而不是筛选整个基因组。这种方法具有更高的分辨率，并有助于检测新的强效应变体（Zuk等人，2014；Tsai等人，2015）。然而，这些方法仍然不能为缺失遗传性问题提供明确的解决方案。

GWAS挖掘的位点，效应整体来说也很小，有种思路是将基因相关的序列都进行分析，而不是分析单个SNP，这样效应应该大一些。

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